حصري: من هو ريتشارد فراي، طبيب الأعصاب الذي يبحث ويدافع عن استخدام الليوكوفورين كعلاج للتوحد؟
أسامينا
حصري: من هو ريتشارد فراي، طبيب الأعصاب الذي يبحث ويدافع عن استخدام الليوكوفورين كعلاج للتوحد؟
لقد قاد فراي تجربتين تم التحكم فيهما باستخدام الدواء الوهمي لمكملات حمض الفوليك في الأشخاص المصابين بالتوحد؛ وقد تم تعليق التجربة الأولى من قبل الجهات التنظيمية، ولم يتم نشر التجربة الأخرى بعد.
استقلاب حمض الفوليك: يرتبط اهتمام فراي بالليوكوفورين بالنظرية غير المثبتة التي تقول إن الاضطرابات في الميتوكوندريا هي السبب وراء مرض التوحد.
في الثاني والعشرين من سبتمبر/أيلول، كان ريتشارد فراي في المملكة العربية السعودية عندما قال إنه استيقظ على رسالة إلكترونية من محمد أوز، رئيس مراكز الرعاية الطبية والخدمات الطبية في الولايات المتحدة، يدعوه فيها إلى البيت الأبيض في ذلك المساء.
ورغم أن فراي لم يتمكن من الحضور، فإنه سرعان ما علم أن رئيس أوز، وزير الصحة والخدمات الإنسانية روبرت ف. كينيدي الابن، كان يعلن في ذلك اليوم عن الليوكوفورين، وهو مكمل حمض الفولينيك الذي درسه فراي ووصفه لعلاج التوحد لمدة تقرب من عشرين عاماً.
فراي طبيب أعصاب أطفال وباحث في مركز روسينول الطبي، وهو عيادة للطب الوظيفي في فينيكس، أريزونا. قاد إحدى الدراسات الخمس الصغيرة المنشورة، المُضبطة باستخدام دواء وهمي، حول الليوكوفورين لدى المصابين بالتوحد. كما أكمل مؤخرًا تجربةً متعددة المراكز بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، ولم تُنشر نتائجها بعد.
بالإضافة إلى عمله السريري، فإن فراي هو مؤلف كتاب “The Folate Fix” الذي نشره بنفسه، وهو مستشار لشركة Neuroneeds، وهي شركة مقرها كونيتيكت تقوم بتسويق مكمل غذائي غني بحمض الفوليك يسمى Spectrum Needs.
في ذلك المساء، في البيت الأبيض، وصف كينيدي الليوكوفورين بأنه “علاج مثير للاهتمام قد يفيد أعدادًا كبيرة من الأطفال المصابين بالتوحد”. إلا أن طرحه للجمهور يختلف عن الخطوات التي اتخذتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بالفعل، والمتمثلة في الموافقة على توسيع نطاق استخدام الليوكوفورين من شركة GSK ليشمل استخدامه في علاج نقص حمض الفوليك في الدماغ، وهو اضطراب نادر قد يُشبه التوحد.
يقول ديفيد أمارال ، مدير معهد مايند بجامعة كاليفورنيا، ديفيس: “المشكلة هي أنه سيتم الترويج لهذا العلاج كعلاج للتوحد. من الواضح أنه لم يُثبت في تجربة سريرية قياسية”.
يُظهر سجل فراي البحثي الهوة بين الوعد والبرهان. أوقفت الجهات التنظيمية تجربته الأولى على الليوكوفورين لأسباب منها “غياب رقابة الباحثين الرئيسيين”، وفقًا لوثائق أطلع فراي عليها موقع ” ذا ترانزميتر” . وتعثرت التجربة الممولة من المعاهد الوطنية للصحة في ظل رحيله عن مستشفى فينيكس للأطفال عام ٢٠٢٢. حتى فراي نفسه متردد بشأن قرار الحكومة الفيدرالية الترويج المفرط للدواء لعلاج التوحد دون إجراء المزيد من الدراسات. يقول: “إن إعلان الإدارة عن وجود علاج للتوحد يُعد نقطة تحول رئيسية. هل كان بإمكانهم توضيح الأمر أكثر؟ بالتأكيد”.
على مدار ما يقرب من ثلاثة عقود من العمل كطبيب، اكتسب فراي سمعة طيبة في مجتمع أبحاث مرض التوحد لاختباره علاجات غير تقليدية، بدءًا من المكملات الغذائية إلى العلاج بالضغط العالي .
تقول دوروثي بيشوب ، الأستاذة الفخرية لعلم النفس العصبي التنموي بجامعة أكسفورد: “يبدو أنه يتناول نطاقًا واسعًا للغاية من الأسباب التي تُسبب التوحد أو تُعالجه. لكن الأدلة لا تبدو قوية جدًا بالنسبة لي”.
يقول فراي إن بعض زملائه وصفوه بـ”الدجال”، واتهمه أحدهم – زورًا، كما يضيف – بإصابة أحد المرضى بفرط الفيتامين. يعتبر فراي نفسه طبيبًا قائمًا على الأدلة، لكنه يرفض عناصر الإجماع الجيني حول التوحد، ويقول إنه لا يلجأ إلا إلى العلاجات البديلة التي يراها معقولة بيولوجيًا.
يرتبط اهتمامه بالليوكوفورين بالنظرية غير المثبتة التي تقول إن الاضطرابات في الميتوكوندريا هي السبب وراء مرض التوحد في كثير من الحالات وأن اللقاحات قد تؤدي إلى تفاقمها عن طريق إنتاج الإجهاد التأكسدي أثناء رد الفعل المناعي.
يقول فراي: “عدة مرات في السنة عندما كنت أذهب إلى المستشفى، كان يأتي إلي طفل مصاب بلقاح”.
في عام 2006، شارك في تأليف تقرير حالة في مجلة طب أعصاب الأطفال حول فتاة تبلغ من العمر 6 سنوات شاهدها أثناء زمالته في مستشفى بوسطن للأطفال والتي تم تشخيصها بالتوحد وخلل الميتوكوندريا بعد سلسلة من خمسة لقاحات.
اتضح لاحقًا أن موضوع المقال كان ابنة المؤلف الأول، جون بولينج ، الذي كان آنذاك طبيبًا مقيمًا في طب الأعصاب بكلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. وكان بولينج قد رفع دعوى قضائية بموجب البرنامج الوطني لتعويضات إصابات اللقاحات، وهو قسم تابع لمحكمة المطالبات الفيدرالية الأمريكية ، والذي من شأنه أن يمنح في نهاية المطاف تعويضًا مدى الحياة يُقدر بعشرين مليون دولار.
في وقت لاحق، وصف محرر المجلة في ذلك الوقت، روجر برومباك، فشل الباحثين في الكشف عن تضارب المصالح بأنه ” قضية مثيرة للقلق بشكل مروع “. نشر فراي وزملاؤه اعتذارات رسمية ، لكن الدراسة – والحكم المنفرد الذي أصدرته المحكمة – لاقت ترحيبًا واسعًا من قبل المتشككين في اللقاحات كدليل على آلية يمكن أن تؤدي بها اللقاحات إلى التوحد.
وقد جاء العديد من مرضى فراي إليه بعد تقديم مطالبات بالتعويض من الحكومة في محكمة اللقاحات، وقد قدم فراي نفسه شهادة خبير تفيد بأن اللقاحات “يمكن أن تسبب أو تزيد من خلل الميتوكوندريا لدى الأفراد الذين يعانون من اضطرابات الميتوكوندريا عن طريق زيادة الإجهاد التأكسدي”، كما خلص أحد القضاة في حكمه عام 2014 .
وقد أبدى خبراء الحكومة تحفظات على جوانب من نظرية فراي وتشخيصاته.
”
من الغريب أن المعاهد الوطنية للصحة وشركات الأدوية الكبرى تريد الاستحواذ على الليوكوفورين في حين أنها والجامعات حاربت أبحاثي لمدة 20 عامًا.
— ريتشارد فراي
قال جيرالد ريموند ، طبيب الأعصاب بجامعة جونز هوبكنز، للمحكمة إن نظرية فراي “غير سليمة”، وجادل بأنها تتطلب “قدرًا من التعتيم”. في الواقع، شهد بأن استجابة الجسم لعدوى تنفسية ستكون “محفزًا أنسب” من اللقاح.
بعد أن رفع والدا صبي مصاب بالتوحد – وُصف في قرار المحكمة بـ LV – دعوى قضائية في يوليو 2008، طلبا العلاج من فراي، الذي شخّص الصبي بمرض “مؤكد” في الميتوكوندريا، وفقًا لسجلات المحكمة . قال فراي إن LV حصل على 9 من 12 نقطة وفقًا لمعايير مورافا الشائعة الاستخدام ، على الرغم من أن معظم نتائج التحاليل المخبرية كانت سلبية.
قام بروس كوهين ، طبيب الأعصاب ومدير مركز الميتوكوندريا في مستشفى أكرون للأطفال، بمراجعة سجلات LV للمحكمة ومنحه درجة صفر، ولاحظ أن معايير مورافا فقدت شعبيتها مقارنة بالاختبارات الجينية.
وبعد عامين، شخص فراي حالة مدعي آخر، APM، بنقص حمض الفوليك في الدماغ، مشيرا إلى وجود أجسام مضادة لمستقبلات حمض الفوليك “في النطاق العالي” في دمه، على الرغم من أن مستويات حمض الفوليك في سائل النخاع الشوكي كانت لا تزال في الطرف المنخفض من النطاق الطبيعي، وفقا لسجلات المحكمة.
وعلى الرغم من أن فراي كان قد دعا إلى إزالة المواد المساعدة القائمة على الألومنيوم من اللقاحات في الماضي، إلا أنه يقول إنه يعتقد أن الإصابات الناجمة عن اللقاحات نادرة نسبيا.
“إذا قضينا العشرين عامًا القادمة في التركيز فقط على اللقاحات، فلن نصل إلى أي مكان”، كما يقول.
وبدلاً من ذلك، ركز راي مسيرته المهنية على العلاجات الممكنة.
في عام 2012، كان المؤلف الرئيسي لورقة بحثية مؤثرة في مجلة الطب النفسي الجزيئي والتي أفادت بأن 70 من أصل 93 شخصًا مصابًا بالتوحد قاموا هو وزملاؤه باختبارهم في عيادته لديهم أجسام مضادة تمنع حمض الفوليك من عبور حاجز الدم في الدماغ بدرجات متفاوتة، وهو ما قد يضعف وظيفة الميتوكوندريا.
لم تكن الدراسة تجربة عشوائية، ولكن حقيقة أن ثلث هؤلاء المشاركين أظهروا تحسنًا في اللغة والانتباه والسلوكيات النمطية بعد تناول الليوكوفورين عن طريق الفم شجعت الأطباء الآخرين على التفكير في هذا الدواء.
يقول ديفيد بيفرسدورف ، طبيب أعصاب بجامعة ميسوري، إنه وصف ليوكوفورين للمرضى الذين جاءت نتائج فحوصاتهم إيجابية للأجسام المضادة، وفقًا لبروتوكول فراي، ووجد أن بعضهم أظهر فائدة طفيفة. ويضيف: “هناك العديد من الأدوية المشابهة. إنه ليس حلاً سحريًا. ليس علاجًا شافٍ. ليس بأي حال من الأحوال”.
يتفق باحثون آخرون على أن بعض المصابين بالتوحد يبدو أنهم يعانون من شكل خفيف من نقص حمض الفوليك لم يُشخص بشكل كامل. يُشخص نقص حمض الفوليك المزمن ببزل قطني، وهو إجراء جراحي، لكن فراي يقول إن اختبار الأجسام المضادة في الدم كافٍ لوصف الليوكوفورين.
يقول لورانس سكاهيل ، طبيب الأطفال في مركز ماركوس للتوحد بجامعة إيموري: “لست مقتنعًا بأننا نستطيع إجراء اختبار دم بسيط لتحديد ذلك”.
في عام ٢٠١٨، استمرّ رأي فراي في اكتساب زخم بعد أن أعلن عن نتائج إيجابية من تجربة مزدوجة التعمية، مُضبوطة بدواء وهمي، أُجريت على ليوكوفورين على ٤٨ طفلًا تتراوح أعمارهم بين ٣ و١٣ عامًا في مستشفى أركنساس للأطفال في ليتل روك. وأفادت الدراسة بتحسنٍ كبيرٍ في مهارات اللغة اللفظية، بواقع سبع نقاط، مُقاسةً بتقييماتٍ معيارية.
لكن سكاهيل يقول إنه من الصعب استخلاص استنتاجات لأنه، مع وجود مثل هذا النطاق العمري الواسع من المشاركين، قام فراي بجمع الدرجات من ثلاث أدوات تقييم مختلفة خاصة بكل عمر.
وكانت الدراسة، التي كان من المقرر في الأصل أن تشمل مواقع تجريبية إضافية في أركنساس ونيويورك وتكساس، تعاني من مشاكل أكثر جوهرية، وفقًا لرسائل البريد الإلكتروني والسجلات الأخرى التي شاركها فراي مع The Transmitter .
ووجدت جامعة أركنساس للعلوم الطبية، التي أشرفت على الدراسة، أنه “من الصعب للغاية مراقبتها بسبب التغييرات العديدة في البروتوكول والموافقة”، وفقًا لرسالة بريد إلكتروني إلى فراي من مكتب الشؤون التنظيمية للأبحاث بالجامعة.
في يونيو/حزيران 2015، أوقفت إدارة الغذاء والدواء الدراسة بسبب انتهاكات الامتثال التي شكلت “خطرا غير معقول وكبيرا للإصابة بالمرض أو الإصابة للبشر”، وأنهت الجامعة التجربة بعد خمسة أشهر.
يقول فراي إن مراقبي الجامعة كانوا متحيزين ضده. ويضيف: “لم تُعجبهم دراستنا”.
وتقول ليزلي تايلور ، نائبة رئيس الجامعة للاتصالات والتسويق، إنها لا تستطيع التعليق على “قضايا الموظفين المحددة”، لكنها أشارت إلى أن “عملية الإشراف على الأبحاث في الجامعة تخضع لإجراءات راسخة مصممة لحماية المشاركين في الدراسة وضمان النزاهة العلمية”.
وبعد مرور عامين، تولى فراي منصبًا في مستشفى فينيكس للأطفال وسرعان ما أطلق تجربة جديدة متعددة المراكز بدعم من المعاهد الوطنية للصحة.
وبناء على طلب فراي، وافق سكاهيل على رعاية التجربة مع إدارة الغذاء والدواء، وحاول مراجعة بروتوكول فراي، بما في ذلك تقييم اللغة اللفظية.
لكن المشكلة تلو الأخرى أعاقت الدراسة.
كانت التجربة قد انطلقت خلال جائحة كوفيد-19، وأصر فراي على استخدام صيدلية مركبة لأنه لم يكن يثق في الحبوب العامة التي تحتوي على أصباغ ومواد مضافة، كما يقول سكاهيل.
لكن بعد بدء التجربة، اضطروا إلى التحول إلى نسخة سائلة من الدواء لأن المكونات الخام للحبوب لم تعد متوفرة.
بعد ذلك، استقال سكاهيل من منصبه كراعٍ عندما رفض فراي قبول رأيه في تقييم اللغة. يقول فراي: “أحترم الدكتور سكاهيل لعمله المهم، لكننا لم نتفق على هذا الأمر”.
أخيرًا، في عام ٢٠٢٢، طرد مستشفى فينيكس للأطفال فراي دون سابق إنذار. قطع المستشفى بريده الإلكتروني ونصح متعاونيه “بعدم مشاركة البيانات معه”، وفقًا لدعوى قضائية رفعها فراي العام الماضي ضد المستشفى في المحكمة العليا في أريزونا.
يقول فراي إنه فُصل من العمل دون سبب. ولم يُفصح المستشفى عن السبب، ولم يُجب على طلب التعليق.
يقول هاريس هوبرمان ، طبيب الأطفال في جامعة داونستيت للعلوم الصحية، والذي يتعاون في هذه الدراسة: ” لقد كانت فوضى عارمة . لقد أحرزنا تقدمًا منذ ذلك الحين”.
ورفضت المعاهد الوطنية للصحة نقل منحة فراي إلى مؤسسته الجديدة، المركز الطبي روسينول، الذي يديره زميله المتعاون منذ فترة طويلة، دان روسينول .
وتؤكد عيادة روسينول، التي لديها مكاتب في أريزونا وكاليفورنيا وفلوريدا، على اتباع نظام غذائي خالٍ من الغلوتين ومكملات مضادات الأكسدة في علاج مرض التوحد.
ويقول فراي إنه حصل على بياناته منذ ذلك الحين وسوف يشارك النتائج في المستقبل.
وأشارت أكبر تجربة سريرية مزدوجة التعمية على الليوكوفورين حتى الآن، والتي نشرها باحثون مقيمون في الهند العام الماضي في المجلة الأوروبية لطب الأطفال ، إلى تحسنات متواضعة في الدرجات على مقياس تصنيف التوحد في مرحلة الطفولة بين 40 مشاركًا لديهم أجسام مضادة لمستقبلات حمض الفوليك والذين تلقوا الليوكوفورين.
وقد أشار العديد من المعلقين على موقع PubPeer، بما في ذلك توماس تشالمان وسكوت مايرز من كلية جيزينجر للعلوم الصحية، إلى “أخطاء كبيرة” في جداول النتائج و “تناقضات إحصائية” أخرى تثير تساؤلات حول النتائج الرئيسية للتجربة.
ولم يستجب المؤلف المراسل، إندار شاراوات من معهد عموم الهند للعلوم الطبية، لطلب التعليق، لكن رده على PubPeer ينص على أن استنتاجاتهم صحيحة بعد إعادة التحليل.
أما فراي، فيقول إن منظمته، مؤسسة اكتشاف وعلاج التوحد ، قد اقترحت على فريق كينيدي دعم اختبار تركيبته الخالية من المواد المضافة، لكن لم يتم اختيار المجموعة ضمن مبادرة المعاهد الوطنية للصحة البحثية حول التوحد، والتي تبلغ تكلفتها 50 مليون دولار . كما لم يُدرج عمله ضمن قائمة الدراسات الـ 23، التي شاركتها مجلة ذا ترانزميتر ، والتي أخذتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في الاعتبار عند اتخاذ قرارها بشأن الليوكوفورين.
يقول فراي: “من الغريب أن ترغب المعاهد الوطنية للصحة وشركات الأدوية الكبرى في الاستحواذ على الليوكوفورين في حين أنهم والجامعات حاربوا أبحاثي لمدة 20 عامًا”.
